COPDに対するPDE4阻害薬
以前ご質問を頂いた事項ですが、ようやくまとめと製薬会社からの返答を頂きましたので、記事としてアップします。
COPDに対するPDE4阻害薬について。
1.Phosphodiesterase(PDE)とは
・cyclic nucleotide(adenylyl cyclaseやguanylyl cyclaseにより細胞内で産生されるcyclic AMP;cAMPやcyclic GMP;cGMP)を分解する酵素。
・cAMPやcGMPは気道平滑筋の弛緩や気道炎症の抑制作用を持つため、PDEを阻害する事でこれらが細胞内で増加し、気管支拡張効果や気道・肺の炎症抑制効果をもたらす事が期待される。
・COPDではテオフィリンが古くから使用されているが、その作用機序の一つとして非特異的なPDE抑制作用（特に3,4,5に対する阻害作用）がある。しかし通常の臨床用量では少ない。
・PDEには11のアイソザイムが存在し、COPDにはPDE4が主に関与している
＊PDEアイソザイムの局在
気道平滑筋 ・・・PDE 3, 4, 5
血管平滑筋 ・・・PDE 3, 5
好酸球 ・・・PDE 4
好中球 ・・・PDE 4
血小板 ・・・PDE 3, 5
Ｔ ｃｅｌｌ ・・・PDE 4
内皮細胞 ・・・PDE 3, 4
知覚神経細胞・・・PDE 4
気道上皮細胞・・・PDE 4
肥満細胞 ・・・PDE 4
マクロファージ・・・PDE 3, 4
・PDE4にはさらにA,B,C,Dの4つのサブタイプがあり、異なった役割を果たす。
（Curr Opin Cell Biol 2000;12:174-179, Eur Respir J 1995;8:457-462）
2.PDE4阻害薬のCOPDに対する使用
・cilomilast
第一世代の薬剤
実際の使用報告は以下のとおり；
Lancet 2001;358:265-270
対象：424例の中等症～重症のCOPD
介入：6週間使用（他の治療薬は継続）
cilomilast 5mg×2/day 109例
cilomilast 10mg×2/day 102例
cilomilast 15mg×2/day 107例
プラセボ 106例
primary outcome：気管支拡張薬使用前後の一秒量
結果：cilomilast 15mg×2/dayの群において、
6週後一秒量がベースラインより130ml改善（⇔プラセボでは-30ml）
AJRCCM 2003;168:976-982
気管支生検での炎症細胞の減少を報告
嘔気・嘔吐などの副作用が強かった⇒PDE4Dに対する阻害作用が強いため
⇒理想はPDE4B選択的に阻害する薬剤
・roflumilast
第二世代
PDEサブタイプの選択性が低い
実際の使用報告は以下のとおり；
Thorax 2007;62:1081-1087
対象：38例のCOPD患者
介入：roflumilast 500μg/dayを4週間投与
primary outcome：2週目と4週目の喀痰中炎症細胞・サイトカイン、気管支拡張薬後の一秒量
結果：好中球数が35.5％と好酸球数が50％減少
喀痰中のIL-8、好中球エラスターゼ、ECP、α2マクログロブリンも減少
気管支拡張薬使用後の一秒量は68.7ml改善
Lancet 2005;366:563-571
対象：1411例のCOPD患者
介入：roflumilast 250μg/day 576例
roflumilast 500μg/day 555例
プラセボ 280例
24週間使用
primary outcome：気管支拡張薬使用後の一秒量、健康関連QOL
結果：一秒率は、プラセボと比較し250μg/dayで74ml増加、500μg/dayで97ml増加
健康関連QOLは250μg/dayで-3.4ポイント
500μg/dayで-3.5ポイント
プラセボで-1.8ポイント
急性増悪回数は250μg/dayで1.03回
500μg/dayで0.75回
プラセボで1.13回
AJRCCM 2007;176:154-161
対象：1513例のCOPD
介入：roflumilast 500μg/day 760例
プラセボ 753例
1年間投与 無作為比較試験
primary outcome：気管支拡張薬使用後の一秒量、急性増悪発生率、SGRQ合計スコア
結果：気管支拡張薬使用後の一秒量はプラセボと比較しroflumilast群で39ml増加（52週で）
急性増悪発生率はプラセボ群 0.92回/patient/year
roflumilast群 0.86回/patient/year
（有意差なし）
⇒stage4のCOPDではプラセボ群 1.59回/patient/year
roflumilast群 1.01回/patient/year
（有意差あり、36％の減少）
SGRQスコアは両群で有意差なし
roflumilastの副作用は下痢・嘔気・頭痛が多かったが、治療継続で問題なかった
Lancet 2009;374:695-703
対象：40歳以上の中等症～重症のCOPD
介入：salmeterol（セレベント）＋roflumilast 466例
salmeterol（セレベント）＋プラセボ 467例
tiotropium（スピリーバ）＋roflumilast 371例
tiotropium（スピリーバ）＋プラセボ 372例
primary outcome：気管支拡張薬使用前の一秒量
結果：salmeterolグループでは、
roflumilast群で気管支拡張薬使用前の一秒量がプラセボより49ml増加
tiotropiumグループでは、
roflumilast群で気管支拡張薬使用前の一秒量がプラセボより80ml増加
Lancet 2009;374:685-694
対象：40歳以上の重症COPDで、気道症状、急性増悪歴がある症例
介入：長時間作用方β2刺激薬＋roflumilast 1537例
長時間作用方β2刺激薬＋プラセボ 1554例
2つの多施設共同無作為比較試験
primary outcome：気管支拡張薬使用前の一秒量、急性増悪発生率
結果：roflumilast群でプラセボと比較し気管支拡張薬前の一秒率量が48ml増加
中等症（ステロイド薬使用必要）以上の急性増悪回数が17％減少
・・・プラセボ群 1.37回/patient/year
roflumilast群 1.14回/patient/year （有意差あり）
嘔気、下痢、体重減少、頭痛などの副作用による試験中止例あり（14%くらい）
日本では5-6年前にPhase2-3の試験が終了しています。たしか吸入ステロイドとの比較試験だったと記憶しています。治療成績の解析作業は現在製薬会社主導で行われているそうで、日本でもいずれは発売したい意向とのことでした。米国で今年承認されなかったのですが、来年に結論を持ち越しており首の皮一枚つながっているとのことでした。
これまでの治療への上乗せ効果はありそうなので、期待したいところです。
COPDに対するPDE4阻害薬について。
1.Phosphodiesterase(PDE)とは
・cyclic nucleotide(adenylyl cyclaseやguanylyl cyclaseにより細胞内で産生されるcyclic AMP;cAMPやcyclic GMP;cGMP)を分解する酵素。
・cAMPやcGMPは気道平滑筋の弛緩や気道炎症の抑制作用を持つため、PDEを阻害する事でこれらが細胞内で増加し、気管支拡張効果や気道・肺の炎症抑制効果をもたらす事が期待される。
・COPDではテオフィリンが古くから使用されているが、その作用機序の一つとして非特異的なPDE抑制作用（特に3,4,5に対する阻害作用）がある。しかし通常の臨床用量では少ない。
・PDEには11のアイソザイムが存在し、COPDにはPDE4が主に関与している
＊PDEアイソザイムの局在
気道平滑筋 ・・・PDE 3, 4, 5
血管平滑筋 ・・・PDE 3, 5
好酸球 ・・・PDE 4
好中球 ・・・PDE 4
血小板 ・・・PDE 3, 5
Ｔ ｃｅｌｌ ・・・PDE 4
内皮細胞 ・・・PDE 3, 4
知覚神経細胞・・・PDE 4
気道上皮細胞・・・PDE 4
肥満細胞 ・・・PDE 4
マクロファージ・・・PDE 3, 4
・PDE4にはさらにA,B,C,Dの4つのサブタイプがあり、異なった役割を果たす。
（Curr Opin Cell Biol 2000;12:174-179, Eur Respir J 1995;8:457-462）
2.PDE4阻害薬のCOPDに対する使用
・cilomilast
第一世代の薬剤
実際の使用報告は以下のとおり；
Lancet 2001;358:265-270
対象：424例の中等症～重症のCOPD
介入：6週間使用（他の治療薬は継続）
cilomilast 5mg×2/day 109例
cilomilast 10mg×2/day 102例
cilomilast 15mg×2/day 107例
プラセボ 106例
primary outcome：気管支拡張薬使用前後の一秒量
結果：cilomilast 15mg×2/dayの群において、
6週後一秒量がベースラインより130ml改善（⇔プラセボでは-30ml）
AJRCCM 2003;168:976-982
気管支生検での炎症細胞の減少を報告
嘔気・嘔吐などの副作用が強かった⇒PDE4Dに対する阻害作用が強いため
⇒理想はPDE4B選択的に阻害する薬剤
・roflumilast
第二世代
PDEサブタイプの選択性が低い
実際の使用報告は以下のとおり；
Thorax 2007;62:1081-1087
対象：38例のCOPD患者
介入：roflumilast 500μg/dayを4週間投与
primary outcome：2週目と4週目の喀痰中炎症細胞・サイトカイン、気管支拡張薬後の一秒量
結果：好中球数が35.5％と好酸球数が50％減少
喀痰中のIL-8、好中球エラスターゼ、ECP、α2マクログロブリンも減少
気管支拡張薬使用後の一秒量は68.7ml改善
Lancet 2005;366:563-571
対象：1411例のCOPD患者
介入：roflumilast 250μg/day 576例
roflumilast 500μg/day 555例
プラセボ 280例
24週間使用
primary outcome：気管支拡張薬使用後の一秒量、健康関連QOL
結果：一秒率は、プラセボと比較し250μg/dayで74ml増加、500μg/dayで97ml増加
健康関連QOLは250μg/dayで-3.4ポイント
500μg/dayで-3.5ポイント
プラセボで-1.8ポイント
急性増悪回数は250μg/dayで1.03回
500μg/dayで0.75回
プラセボで1.13回
AJRCCM 2007;176:154-161
対象：1513例のCOPD
介入：roflumilast 500μg/day 760例
プラセボ 753例
1年間投与 無作為比較試験
primary outcome：気管支拡張薬使用後の一秒量、急性増悪発生率、SGRQ合計スコア
結果：気管支拡張薬使用後の一秒量はプラセボと比較しroflumilast群で39ml増加（52週で）
急性増悪発生率はプラセボ群 0.92回/patient/year
roflumilast群 0.86回/patient/year
（有意差なし）
⇒stage4のCOPDではプラセボ群 1.59回/patient/year
roflumilast群 1.01回/patient/year
（有意差あり、36％の減少）
SGRQスコアは両群で有意差なし
roflumilastの副作用は下痢・嘔気・頭痛が多かったが、治療継続で問題なかった
Lancet 2009;374:695-703
対象：40歳以上の中等症～重症のCOPD
介入：salmeterol（セレベント）＋roflumilast 466例
salmeterol（セレベント）＋プラセボ 467例
tiotropium（スピリーバ）＋roflumilast 371例
tiotropium（スピリーバ）＋プラセボ 372例
primary outcome：気管支拡張薬使用前の一秒量
結果：salmeterolグループでは、
roflumilast群で気管支拡張薬使用前の一秒量がプラセボより49ml増加
tiotropiumグループでは、
roflumilast群で気管支拡張薬使用前の一秒量がプラセボより80ml増加
Lancet 2009;374:685-694
対象：40歳以上の重症COPDで、気道症状、急性増悪歴がある症例
介入：長時間作用方β2刺激薬＋roflumilast 1537例
長時間作用方β2刺激薬＋プラセボ 1554例
2つの多施設共同無作為比較試験
primary outcome：気管支拡張薬使用前の一秒量、急性増悪発生率
結果：roflumilast群でプラセボと比較し気管支拡張薬前の一秒率量が48ml増加
中等症（ステロイド薬使用必要）以上の急性増悪回数が17％減少
・・・プラセボ群 1.37回/patient/year
roflumilast群 1.14回/patient/year （有意差あり）
嘔気、下痢、体重減少、頭痛などの副作用による試験中止例あり（14%くらい）
日本では5-6年前にPhase2-3の試験が終了しています。たしか吸入ステロイドとの比較試験だったと記憶しています。治療成績の解析作業は現在製薬会社主導で行われているそうで、日本でもいずれは発売したい意向とのことでした。米国で今年承認されなかったのですが、来年に結論を持ち越しており首の皮一枚つながっているとのことでした。
これまでの治療への上乗せ効果はありそうなので、期待したいところです。
by tobbyK
| 2010-12-10 15:44
| COPD
