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               - ドイツクリスマスマーケット in 梅田スカイビル にて -



今年も、本当にたくさんの方々にお世話になりました。

今年は特に新たな出会いが多く、このブログを始めたこともあり、また世界が広がりました。

ありがとうございます。

来年も宜しくお願いします。



来年は、新たな目標もありますし、

嬉しい予定も待っています。

日常を楽しみながら頑張りたいと思います。



この年末年始は、たまった仕事をまとめる作業に集中したいと思います。

その間、しばらくブログをお休みします。

また来年、です。



さて、まずは年賀状を書かねば・・・
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by tobbyK | 2008-12-28 22:16 | 徒然
またも東京出張。


年末年始に仕事をまとめるため、データ収集を行う。

夕方から、東京で頑張っている二人の後輩に会いに行く。

学年上後輩ではあるが、二人ともすごく優秀なため、後輩とは思えません。。。

そして、その二家族に夕食をご馳走になる。

とても美味しかったです。

二人とも素敵な家庭を築いており、

子供たちもとても可愛かったです。

これからも、どこにいても、一緒に頑張りましょう。


その後、1冊の本を読んで涙。

木村秋則さん、一度だけでも、是非お会いしたいと思いました。

寒いのが苦手なので自分が東北地方に行く事はないと思っていましたが、

人生で一回は時間を作って、青森に行ってみたいと思いました。
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by tobbyK | 2008-12-27 22:37 | 徒然
マクロライド vs 耐性菌

Round 1 : マクロライド vs マクロライド耐性肺炎球菌

【血中濃度と組織移行性】
・MIC が0.5μg/mL で中等度耐性、1μg/mL 以上で耐性と判定
・NCCLSではマクロライド耐性肺炎球菌のブレイクポイントをR≧2μg/mLに設定
      ↓
 一般的に薬剤濃度は血中濃度でしか測定できない
 ⇒ しかし、マクロライドは組織移行性が良いという特徴を持っている
  ・健常人にクラリスロマイシン(CAM)の常用量を経口投与した場合・・・
   → 最高血中濃度は約2μg/mL
     肺組織や肺胞上皮被覆液の濃度は50μg/mL 前後に達する
      [アボット感染症アワー 2006.01.27より]
   → ブレイクポイントを4~8μg/mLに移してもよいと言う説もあり
    *敗血症では別であろう。でも、重症例にマクロライド単剤で治療することがあるか?

・中等度耐性を示すmef遺伝子によるマクロライド耐性肺炎球菌ならば、マクロライドは有効である可能性あり。日本ではこれがマクロライド耐性菌の約半数。
・[アボット感染症アワー 2006.01.27]によると、erm遺伝子を持つマクロライド耐性肺炎球菌でも、クラリスにより増殖速度が低下し、マウスの肺炎モデルでも生存率改善したとのこと
→ ニューモリシンを抑えるなどの、抗菌作用以外の効果か

【実際は?】
・マクロライド単剤治療が行われる肺炎症例は、基礎疾患のない比較的若年者と思われる
 このような症例の肺炎治療において、実際に治療失敗例が増加したのか?
Journal of Antimicrobial Chemotherapy 2008 61(5):1162-1168
  米国からの報告。米国では耐性菌自体は日本より少ない(30%くらい)。
  マクロライド耐性肺炎球菌≧25%の地域では、
    ・肺炎の初期治療失敗例が多い(19.4%⇔25%未満の地域では16.9%)
    ・治療失敗した場合に、入院が必要となる症例が多い(11.4%⇔4.4%)
    ・ゆえに、肺炎の治療費は耐性菌≧25%の地域で高い

 *おそらく、これがマクロライド耐性肺炎球菌のアウトカムに関する初のstudyと思われる。
  それまでは、PRSPに関するものばかりだった。
 *ちなみに死亡率については、他のstudyを見てもマクロライド耐性の影響はなさそう。
   PRSPについては、影響アリとするものと、ナシとする論文があった。

【その他のstudy】
・マクロライド耐性菌は、マクロライド治療中に敗血症を起こしやすい
  [Clin Infect Dis 35:556, 2002]

・マクロライド(アジスロマイシン)単独療法群の方が入院期間(LOS)が短く、経口療法への切り替えも早く、退院までの期間も短かった
 *エリスロマイシン耐性例でも、マクロライドが効いていた
 → 米国でのマクロライド耐性はmef遺伝子が多いため中等度耐性菌が多いと思われる
 [Arch Intern Med 163:1718,2003]

*併用治療について
・第2、第3世代セファロスポリンにマクロライドを追加すると死亡率が低下
 [Arch Intern Med 159:2562,1999]

☆ここまでのまとめ☆
・mef遺伝子タイプで中等度耐性の肺炎球菌であれば、組織移行性の高いマクロライドは効く可能性アリ。ただし、敗血症や、erm遺伝子タイプでは無効だろう。
・マクロライド耐性肺炎球菌の頻度が高い地区では、市中肺炎のマクロライド単剤治療失敗率が高くなる可能性アリ。さらに、重症化の可能性も。
・重症肺炎への他剤+マクロライド併用は有効かもしれない。抗菌作用以外の効果ありそう。

 ・・・自分が調べた範囲ではこんな感じでした。ご意見ありましたら、ご教示ください。



Round 2 : マクロライド vs 耐性マイコプラズマ
モダンメディア 53 巻11 号2007[話題の感染症] 297に、知りたいところがまとめてありました。
感謝。

まとめ
・約15%が耐性菌
・野生株で証明されているのは、23S リボソームRNA ドメインⅤファイブの点突然変異のみ
   (プラスミドによる広がりはない)
 →必ずしも重症例や難治例が多いわけではない
 →マイコプラズマは独力で肺炎を起こすほどの細胞傷害性は持っておらず、
   肺炎の本態はサイトカインを中心とした宿主の免疫応答である点が特徴
   そのため、菌自体の耐性化が臨床的な重症化には直結していないと考えられる
  *マイコプラズマの肺炎発症機構は本文参照。図解してあり分かりやすい。

・マイコプラズマは培養が難しい
・感受性試験はどこででも出来るものではない

・日本と韓国で、2000年を境に耐性菌増加⇔欧米ではまとまった報告なし
 抗菌薬の乱用うんぬんだけでなく、地域の特性があるかもしれない

・マクロライド少量持続投与療法の結果プラスミド遺伝子によるマクロライド耐性が常在細菌叢の中に誘導されたとしても、そこからマイコプラズマに耐性機構が伝播する可能性はない

・耐性のポイントとなるリボソームのオペロンが1セットしかない
 → 菌の耐性化には有利
   菌の生育には不利
    genotypeとphenotypeがよく一致するため、難しい培養よりも、
    PCRで耐性を推定する方がよさそう

・約6例に1例は耐性菌
 → 日常診療上、そのような数字は実感されていない
  *報告では、耐性菌感染では感受性菌感染と比較して、
    マクロライド投与後の解熱日数は中央値で1日から3日へと2日間有意に延長
    ⇒でも、単純平均4日程度で解熱するため、難治例と認識する事すら困難
      ただ、これにより排菌期間が延長し、感染が広がりやすくなる可能性はアリ

・マクロライドの抗炎症効果による改善効果の可能性

・マイコプラズマ肺炎に対する実際の治療
 第一選択は、14-、15-員環のマクロライド系薬剤が基本
 ⇒投与開始後4日を過ぎても解熱しない場合には、耐性菌にも抗菌作用を有する薬剤考慮

 小児にはミノサイクリンやキノロン剤を使い難い
 ⇒14-、15-員環マクロライドで少し我慢して経過を観察することも必要


☆マイコプラズマのまとめ☆
・マクロライド耐性菌は15%程度。
・耐性化の横の広がりはない。
・治療の抵抗性はほとんど感じないレベル。



我々呼吸器内科医がマクロライド単剤治療を行う肺炎というのは、比較的若年層で、バイタルサインが落ち着いており、基礎疾患がなく、非定型肺炎との区別が難しい症例と思われます。
このような対象群において、マクロライド耐性肺炎球菌が80%近い日本では、マクロライド単剤での初期治療失敗はどのくらいあるのでしょうか?調べた範囲では分かりませんでした。

まあそれでも、「耐性菌が増える」=「肺炎球菌では初期治療失敗率増加」というのは大体理解できました。マイコプラズマでは関係なさそうですが。
ただ、Pub-Medで調べた範囲では、最重要アウトカムである死亡率に関しては、今のところマクロライド耐性化は大きなインパクトはないようでした。


「抗生剤の乱用禁止」は、もちろん賛成です。
では、「乱用」ってなんでしょうか?
次回以降、やっとマクロライド少量長期投与の話に入れそうです。
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「マンガで分かる統計学」(オーム社) シリーズ

統計学についてはあれこれたくさんの本を買ったりネット講習を受けたりしましたが、

入門書として一番役に立ったのがこのシリーズでした。

3冊(統計学、回帰分析、因子分析)持ってます。


ただ、少しアキバ系な絵(なぜか表紙でメイド服とか)なので、

電車の中ではなんとなく読みにくかった・・・


- 追記 -

映画『CHEチェ 28歳の革命 | 39歳 別れの手紙』

来年1月10日公開です。

映画館にはここ5年くらい行ってませんが、久しぶりに見たいです。

年末に本棚のゲバラ本を読みなおそうとおもいます。
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by tobbyK | 2008-12-25 23:51 | 徒然
久しぶりに肺癌について。
INTEREST study、遅まきながら読みました。

Gefitinib versus docetaxel in previously treated non-small-cell lung cancer (INTEREST): a randomised phase III trial
Lancet 2008; 372: 1809–18 (多施設共同、責任施設はMD Anderson Cancer Center)

Background
・進行非小細胞肺癌の2nd line therapyには、様々な薬剤が使用されている。
 ⇒docetaxel, pemetrexed, erlotinib, gefitinibなどなど
・2つのphaseⅡ trialの結果、gefitinibは化学療法と同等の効果を示し、副作用は少なかった。
・しかし、これらの薬剤の比較をしたphaseⅢ trialはほとんどない。
・プラチナ製剤を含む化学療法をすでに施行された局所進展/遠隔転移のある非小細胞肺癌症例に対し、gefitinibとdocetaxelの効果を比較した。

Materials and Methods
・open-label phase III study
・March 1, 2004, and Feb 17, 2006, at 149 centres in 24 countries

定式化
P
・1466 patients with pretreated (≥one platinum-based regimen) advanced non-small-cell lung cancer

E
・receive gefitinib (250 mg per day orally; n=733)

C
・docetaxel (75 mg/m² intravenously in 1-h infusion every 3 weeks; n=733)
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*振り分けは、randomly assigned with dynamic balancing、open-label
*ITT解析あり

O
解析可能であった症例数:723 in gefitinib group and 710 in docetaxel group
primary endpoint:
・survival;
1. overall
 HR = 1.020 (593 vs 576 events)
 96%CI 0.905–1.150 ⇒非劣性の基準を満たす
 median survival  7.6 vs 8.0 months

2. epidermal growth factor receptor (EGFR)-gene-copy numberが高い症例では?
 ⇒85 vs 89 patients
 HR = 1.09 (72 vs 71 events)
 95%CI 0.78–1.51 (p = 0.62)  
 median survival  8.4 vs 7.5 months
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*様々な因子によるHRの解析
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*adverse events
・gefitinib groupで多かったもの
 rash or acne (360 [49%] vs 73 [10%])
 diarrhoea (255 [35%] vs 177 [25%])
・docetaxel groupで多かったもの
 neutropenia (35 [5%] vs 514 [74%])
 asthenic disorders (182 [25%] vs 334 [47%])
 alopecia (23 [3%] vs 254 [36%])

Conclusion
・gefitinibのsurvivalにおける非劣性(対docetaxel)が証明された
 ⇒gefitinibは2nd line以降の非小細胞肺癌治療の有効な選択枝


同じ様なことが日本のstudy(V-15-32)で既に報告されていましたが[J Clin Oncol 2008; 26: 4244–52.]、症例数が少なく、脱落例の影響から結果の解釈が難しかったとdiscussionにありました。
また、EGFR mutationとEGFRのcopy数が高いことはgefetinibの効果と相関すると言われていますが、今回は両群で有意差がありませんでした。
効果が同じである上、経口薬剤で、adverse eventもdocetaxelと比べQOLへの影響が少ないものが多いことから、gefitinibは有効な2nd lineの選択枝であるという結論です。
もちろんこの研究はAstraZeneca協賛ですが。

日本人はgefitinibの奏効率が高いということで既に多く使用されていると思いますし、自分の臨床がこの論文でそう変わることはない気がします。
今後海外でのgefitinibの位置づけはどうなるか・・・
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数年ごとに職場を変えて(何故か必ず県境を越える・・・)国内をフラフラしている私ですが、
いまだにお手紙や、贈り物までして下さる患者さん・またはそのご家族の方々がいらっしゃいます。

恐縮です。あまり気を使わないで下さい・・・

でも、遠く離れてからいただくお手紙は、心に沁みて本当に嬉しいです。

いつもありがとうございます。


この仕事は、決してビジネスや学問の対象のみにしてはいけないな・・・と思います。

本当に大切な事を教えてくれるのは、いつも患者さんとそのご家族です。
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by tobbyK | 2008-12-23 22:55 | 徒然
たいていの場合、CTで肺動脈が太いと、肺高血圧があると思っていました。
特に肺線維症ではよく見かけるんですが・・・
肺線維症の場合はあてにならんという話。

The Effect of Diffuse Pulmonary Fibrosis on the Reliability of CT Signs of Pulmonary Hypertension
Radiology 2008;249:1042-1049 (英国)


Background
・CTで計測した肺動脈の径は、肺動脈圧と相関する事が知られている
・肺線維症のある患者では肺高血圧症を合併する事が多い
・肺線維症のある患者においても、肺動脈の拡張は肺高血圧(PH)を示唆するか?

Materials and Methods
・右心カテーテル検査を施行した77例(39 men, 38 women)を対象
 ⇒2群に分類
   group A: 30 patients with pulmonary fibrosis
   group B: 47 without pulmonary fibrosis
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・計測項目:CTで計測
 肺動脈幹の径 (dPA)
 上行大動脈の径 (dAA)
 肺の線維化病変の広がり
 ⇒dPA、dPA/dAA ratioと、
   mean PA pressure(mPAP)、pulmonary vascular resistance index(PVRi)
   の相関を見た(Spearman rank correlation test)
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・また、dPAと肺の線維化病変の広がりやtotal lung capacity (TLC)との相関を、重回帰分析で検討した

Results
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group A:肺線維化のある患者群
no significant correlations
 dPAとmPAP; r = 0.23, P = 0.22
 dPAとPVRi; r = 0.23, P < 0.28

 dPA/dAA ratioとmPAP; r = 0.54, P < 0.005
 dPA/dAA ratioとPVRi; r = 0.48, P = 0.04

 ⇒ group Aでは、明らかなPHがなくても肺動脈の拡張が生じ、
    CT fibrosis scoreやTLCとdPAは相関しなかった


group B:肺線維化のない患者群
strong correlation
 dPAとmPAP; r = 0.67, P < 0.0001
 dPAとPVRi; r = 0.78, P < 0.0001

 dPA/dAA ratioとmPAP; r = 0.72, P < 0.0001
 dPA/dAA ratioとPVRi; r = 0.71, P < 0.0001

 ⇒ group Bでは、従来の報告どおり、肺動脈幹の径は肺高血圧の推測に有用
    (教科書的には35mmがカットオフ値)

Conclusion
・肺線維症の患者において、肺高血圧がなくても肺動脈の拡張が生じていた。
・それゆえに、肺動脈幹の径で肺高血圧を予測できない
 ⇔上行大動脈と肺動脈幹の比を用いると、少しは良い


線維化によるtractionにより、肺動脈が拡張すると言う仮説があるそうです。
でも、これでは説明がつかない部分が多いですね。(大動脈は?)
CTでの肺動脈幹の径は当てになるものとばかり思っていましたが、病態ごとに分けて考えるべきだったんですね。勉強になりました。
他の疾患でも見てみようと思います。
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ETV特集「水俣と向きあう ~記録映画作家 土本典昭の43年~」

熊本で25年間育ち、水俣にも大学の実習を含め数回行ったことがあります。
水俣病の患者さんの家で話を聞いたことを思い出しました。

「記録なければ事実なし」
我々医師の仕事も、そういう部分があると思いました。
土本典昭監督を尊敬します。
遺骨が水俣の海に散骨されるシーンで、なんか感動しました。

さ、仕事!
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by tobbyK | 2008-12-21 23:40 | 徒然
昨日は東京出張。

厚労省関連の班会議で発表、その後研究グループの忘年会。

銀座の水炊き屋さんに行く。
福岡生活もそこそこ長かったので、水炊きにはうるさいつもりだが、
とても美味しかった。(博多のとは少し違うが)

しかしいつもキラキラしていて、格差社会だな・・・銀座。

その後深夜に東京ドーム横の温泉に入り、マッサージを受け、仮眠室で入眠。
周囲のいびきを目を閉じて聞いていたら、
田舎の夏の田んぼ=カエルの大合唱を思い出しました。
九州の祖母の家に行きたいなぁ・・・
自分には都会は合わないと、つくづく思います。

朝から仕事をし、
現在大阪へ向かう新幹線の車中。

家では娘が水疱瘡で39.5℃の発熱中・・・
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by tobbyK | 2008-12-20 14:42 | 徒然
面白いですね、こういう研究。
載せる雑誌がBMJという所も良い。
外人の良い所だと思います。

ハードロックやヘビーメタルのコンサートでよく行われる、
「ヘッドバンギング(頭を振る行為)」と、頭頚部障害のリスクの検討。
理論上のモデルを使っての予測ですので、医学的な意味合いはそこまで強くないと思われます。
ゆえに、ちゃんと読んでませんのであしからず。



Head and neck injury risks in heavy metal: head bangers stuck between rock and a hard bass
BMJ 2008;337:a2825 (豪)

Background
・ヘッドバンギングの歴史はレッド・ツェペリンが初めてUSツアーを行った1968年に始まり・・・
 まじめに書いてある

Purpose
・ハードロック・ヘビーメタルのコンサートで行われる、ヘッドバンギングによる頭頚部障害のリスク算定を行う。

Materials and Methods
・頭頚部障害のモデルがあるらしい
 ⇒C7/Th1の動き(角度)と、そのテンポを元にしている
・Head injury criteria(score)とNeck injury criteria(score)を算出
 ⇒Head injury criteriaに関しては、AISという症状スコアと対応させて検討している
*AIS
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Results
・HICについて
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 ⇒45℃以下の振幅なら、症状は出なさそう。それ以上の場合は、テンポによる。  

・NICについて:8.7を超えると症状が出るという論文と、15以上だ、という論文がある。
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 ⇒テンポが重要

Conclusion
・頭頚部の障害を減らすためには、テンポを下げて振幅を小さくしなさい
 ⇒「曲をゆっくりなものにするとか、一拍おいて頭を振るとか」
・または、保護する装具をつけなさい


・・・いいですね。結論が特に。
「スローテンポな曲にしなさい」って・・・オーストラリアンジョークでしょうか。

学生時代にハードロックのライブで首を痛めた自分としては、
気分転換になる論文でした(くれぐれも、ちゃんと読んでませんが)。
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